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李國平:生物信息學揭示新型冠狀病毒復制和炎癥風暴轉錄組學特征

2020-02-26 廣州呼吸健康研究院 449

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   目    的   


分析血管緊張素轉換酶II(ACE2)的表達水平,揭示新型冠狀病毒2019-nCoV易感性和感染后免疫調節的潛在機制。




   方    法   



通過生物信息學方法分析6個獨立研究(GSE37768, GSE73395, GSE89809, GSE63127, GSE97010, andGSE17400),覆蓋健康人群,慢性阻塞性肺病患者,支氣管哮喘患者和吸煙患者。運用GSEA分析ACE2相關生物學過程, 并通過ACE2單基因分析免疫細胞浸潤。構建protein-protein interaction網絡探究影響關鍵基因。




    結    果     



新型冠狀病毒對正常人和慢性氣道疾病人群易感性沒有明顯差異。吸煙人群ACE2表達明顯上調,推測吸煙可能增強新型冠狀病毒易感性。免疫細胞浸潤分析,推測ACE2高表達有利于誘導細胞毒性反應中性粒細胞炎癥和Th2為主的免疫應答同時,ACE2高表達與病毒復制和免疫反應密切相關(圖1)。通過構建PPI網絡,推測RPS3和SRC可能是ACE2介導的病毒復制和免疫反應中的關鍵基因(圖2)。


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圖1  ACE2表達情況及GSEA分析



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圖2  PPI網絡



     結    論     


我們利用生物信息學方法分析肺組織中ACE2的表達的情況,及其可能參與的相關生物學進程。這些發現可能有助于臨床醫生和研究人員2019-nCoV的發病機制和治療策略有更多的了解。




     我 的 觀 點     



武漢2019-nCoV感染是嚴重公共健康問題,由于病例數目仍在不斷增加,感染范圍不斷擴大,人們對這次疫情的流行趨勢密切關注。2019-nCoV通過呼吸道入侵肺部并引發肺炎是其致病最主要模式。生物信息學建模和體外實驗均表明,2019-nCoV利用ACE2作為受體,從而感染細胞。實驗室檢查最初41例患者的數據表明,其淋巴細胞數目明顯減少。臨床研究也發現2019-nCoV感染重癥患者后,其IL-1 B,IL-10和IL-8水平顯著增高,表明2019-nCoV感染重癥患者存在細胞因子介導的炎癥反應。對2019-nCoV基因組的分析,這種新的病毒與SARS-CoV的序列同源性約為80~90%。有研究報道,SARS 患者常表現出過激的免疫反應,疾病嚴重程度與血清中炎性細胞因子水平相關,并且隨著病情的加重,病毒載量卻反而降低。這些現象表明宿主免疫反應在清除病毒感染的同時,也造成了宿主免疫病理損傷。由于同源性較高,我們推測免疫反應介導的病理損傷可能是2019-nCoV引起病人嚴重疾病的一個重要致病機制。在這篇研究中,ACE2高表達與固有免疫應答、獲得性免疫應答、B細胞調節免疫和細胞因子分泌有關,能增強IL-1IL-10IL-6IL-8細胞因子誘導的炎癥反應。故我們推斷免疫系統功能障礙與ACE2高表達有關,能導致“炎癥因子風暴”的出現同時,發現ACE2高表達增強病毒基因的復制,有利于病毒進入宿主細胞。這表明2019-nCoV感染上皮細胞后,通過調節ACE2,引起基因轉錄組學改變,促進病毒進入宿主細胞,同時能顯著誘導T細胞激活、產生T細胞因子,介導顯著的炎癥反應。


據報道冠狀病毒感染患者存在IL1B, IFNγ, IP10, and MCP1增高,推測與Th1細胞應答激活有關。這篇研究中發現, ACE2在肺組織中高表達誘導細胞毒性反應、中性粒細胞炎癥和Th2為主的免疫應答。同時發現SARS-CoV感染細胞后, ACE2的表達與病毒感染呈時間依賴性,AEC2主要介導中性粒細胞、NK細胞、Th17細胞、Th2細胞、Th1細胞、DC細胞、TNF-α分泌細胞等免疫應答細胞活化這表明冠狀病毒感染后,體內免疫應答被激活,從而誘導大量的炎癥細胞參與免疫反應,爆發更明顯的炎癥反應。同時通過構建蛋白質互作網絡,發現RPS3基因在病毒復制中起到關鍵作用,SRC非受體絡蛋白激酶是炎癥應答中的關鍵基因,根據這一發現,我們可以針對2019-nCoV的致病機制開展更多更深入的研究。



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綜上所述,這篇研究發現冠狀病毒感染細胞后,ACE2的表達與病毒感染呈時間依賴性。ACE2高表達誘導中性粒細胞、NK細胞、Th17細胞、Th2細胞、Th1細胞、DC細胞、TNF-α分泌細胞等免疫細胞的激活,并促進免疫細胞參與介導產生更顯著的炎癥反應。ACE2高表達影響了RPS3和SRC這兩個關鍵基因利于病毒進入宿主細胞,促進免疫反應和炎癥的爆發(圖3)。這項研究的發現可以解釋到目前為止的臨床癥狀,一定程度上幫助臨床醫生和研究人員了解2019-nCoV的感染機制和設計治療策略。

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圖3  2019-nCoV感染示意模型

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